13. Diabetes.

A diabetes tipo 2 tem sido reconhecida como um dos principais fatores de risco para doença cardiovascular.

A obesidade, outra síndrome de resistência à insulina como a diabetes melito, é também um importante fator de risco para DCV. Pacientes com diabetes tipo 2 têm duas a quatro vezes DCV que aqueles sem diabetes, e o risco de um infarto do miocárdio em pacientes com diabetes é comparável àquele paciente sem diabetes que já apresentou um infarto prévio (DANDONA & ALJADA, 2002).

Assim, o paciente com diabetes tipo 2 tem um risco evidente para aterosclerose. Embora a aterogenicidade e o risco de trombose aumentados nestes pacientes tenham previamente sido atribuídos à dislipidemia, hiperglicemia, aumento nas concentrações plasmáticas dos fatores de coagulação e o aumento da agregação plaquetária, os mecanismos nos obesos não são totalmente conhecidos (DANDONA & ALJADA, 2002).

Observações recentes têm chamado a atenção para os mecanismos adicionais que podem ser relevantes na aterogênese em pacientes com diabetes tipo 2 e em pacientes obesos. Pacientes com diabetes tipo 2 e/ou obesidade têm um aumento do estresse oxidativo e inflamação. O estresse oxidativo em pacientes com diabetes tipo 2 é indicado por um aumento de geração de ROS pelas células mononucleares circulantes, peroxidação lipídica aumentada, carbonilação protéica e formação de nitro-tirosina. Mais recentemente, tem sido demonstrado na obesidade o aumento do estresse oxidativo, como conseqüência do aumento da peroxidação lipídica, carbonilação protéica e formação de orto-tirosina e meta-tirosina. Estas alterações, assim como a produção de ROS pelos leucócitos, foram revertidas depois de uma restrição calórica de 1000 calorias/dia por 4 semanas, sugerindo uma forte ligação entre diabetes tipo 2 e ingestão de macronutrientes, estresse oxidativo, inflamação e obesidade (DANDONA & ALJADA, 2002).

A IL-6, TNF-a, assim como o PAI-1 estão elevados em pacientes obesos e em pacientes com diabetes tipo 2. A síndrome do ovário policístico, também associada com resistência a insulina, tem sido relacionado com a elevação da concentração plasmática de TNF-a (DANDONA & ALJADA, 2002).

A hiperglicemia tem sido associado com anormalidades da reatividade vascular e ao aumento da agregação plaquetária e trombogenicidade, além disso a hiperlipidemia pode contribuir para a infiltração de lipídeos na parede arterial e gênese da aterosclerose; porém, a relação epidemiológica entre hiperinsulinemia em pessoas sem diabetes que têm risco aumentado para DAC leva ao conceito que a resistência à insulina predispõe a DAC e que níveis anormais de glicemia no diabético não precisa necessariamente estar presente para o aumento do risco de DAC. Uma vez que nenhuma outra explicação razoável esteja disponível, a associação estatística entre hiperinsulinemia e DAC foi interpretada como uma evidência de que um estado de resistência a insulina leva a um aumento da aterogenicidade. Assim, quando os medicamentos que melhoram as respostas dos tecidos à insulina, mais particularmente as tioazolidinodionas (TZDs), como a troglitazona e a roziglitazona, se tornaram disponíveis, foi sugerido que a diminuição da hiperinsulinemia poderia resultar na redução da aterosclerose em pacientes com diabetes tipo 2 (DANDONA & ALJADA, 2002).

Dados consideráveis dados acumulados durante os últimos anos mostram que as TZDs apresentam uma série de efeitos sobre o processo aterogênico na parede arterial, incluindo efeito sobre a função endotelial, sobre monócitos e macrófagos, dislipidemias, migração de CMC e fibrinólise. Têm sido mostrado que as TZDs possuem propriedades antiinflamatórias, como a diminuição das concentrações plasmáticas de PCR, ICAM-1, MCP-1, TNF-a. E PAI-1, diminuição da produção de ROS, a redução de NF-?B intranuclear e aumento na expressão do inibidor ?Ba (a proteína que se liga ao NF-?B no citosol e, assim, previne a translocação do NF-?B para o núcleo para iniciar a transcrição gênica de citocinas , moléculas de aderência e quimiocinas) (DANDONA & ALJADA, 2002).

Os efeitos antiinflamatórios das TZDs são rápidos e são independentes dos efeitos sobre a glicemia, uma vez que eles são observados em pacientes obesos normoglicêmicos (DANDONA & ALJADA, 2002).

As informações disponíveis com as TZDs levaram a uma série de experimentos com a insulina para testar a hipótese de que, se os medicamentos que melhoram a resposta dos tecidos à insulina têm propriedades antiinflamatórias, a insulina é também um antiinflamatório. Dados obtidos de células endoteliais de aorta humana in vitro mostraram que a insulina suprime a expressão e secreção de moléculas de aderência celular e que este efeito foi mediado pelo óxido nítrico (NO). Sabe-se que a insulina induz a liberação de NO e aumenta a expressão da NO sintetase em células endoteliais. Também tem sido mostrado que a insulina suprime a expressão de NF-?B intranuclear e MCP-1. Com base nestes dados sugere-se que a insulina é um hormônio antiinflamatório e a resistência a insulina, assim como a hiperglicemia e diabetes por deficiência de secreção de insulina são condições pró-inflamatórias e potencialmente aterogênicas (DANDONA & ALJADA, 2002).

A hiperglicemia associada com a diabetes pode levar a modificações de macromoléculas, por exemplo pela formação de produtos finais da glicação avançada (AGE). Se ligado a receptores de superfície, estes AGEs podem aumentar a produção de citocinas pró-inflamatórias e estimular outras vias inflamatórias nas paredes vasculares. Além da hiperglicemia, o estado diabético pode promover o estresse oxidativo mediado por ROS e grupos carbonil. Assim como no caso da hipertensão, é o processo inflamatório que associa a diabetes a aterosclerose (LIBBY et al, 2002).