16. Discussão.
As doenças cardiovasculares (DCV), atualmente a principal causa de morte e invalidez nos países desenvolvidos, representam importante problema de saúde pública não só no nosso meio mas em todo mundo.
A aterosclerose – uma doença progressiva caracterizada pelo acúmulo de lipídeos e elementos fibrosos nas grandes artérias – constitui o mais importante fator responsável pelas DCV. O conhecimento sobre a fisiopatologia deste importante mal tem evoluído muito nos últimos anos. A associação entre lipídeos e aterosclerose dominou o pensamento dos estudiosos até o início da década de 1970, baseado nas fortes relações experimentais e clínicas entre a hipercolesterolemia e ateroma. O conhecimento da biologia vascular mudou o foco das discussões, envolvendo os fatores de crescimento e proliferação das células musculares lisas da parede arterial, nas décadas de 1970 e 1980. Nos últimos treze anos os avanços substanciais nas ciências básicas e experimentais têm esclarecido o papel da inflamação na patogenia da aterosclerose. A disponibilidade de novas ferramentas de investigação, incluindo modelos animais geneticamente modificados, tem resultado no entendimento dos mecanismos moleculares e celulares que associam o metabolismo alterado do colesterol e outros fatores de risco com o desenvolvimento da placa aterosclerótica.
Atualmente está claro que a aterosclerose não é simplesmente uma conseqüência degenerativa inevitável da idade, mas sim um processo inflamatório crônico que pode ser convertido em um evento clínico agudo e importante pela ruptura da placa aterosclerótica e trombose.
A nova visão associando a inflamação com a aterosclerose ajuda a entender os benefícios clínicos das terapias medicamentosas e nutricionais nas dislipidemias e a identificação de fatores precipitantes do processo inflamatório ajuda a estabelecer associações entre fatores de risco e as DCV.
O conhecimento das vias inflamatórias envolvidas na aterogênese pode ainda levar a procura de novos alvos terapêuticos e medidas preventivas para as DCV.
As evidências anatomopatológicas do início da aterosclerose na infância e adolescência constituem um outro fator importante, estudos de necrópsia têm demonstrado que as estrias gordurosas aparecem desde o primeiro ano de vida e que a porcentagem de superfície arterial envolvida aumenta lentamente até os oito anos, a partir de então, as lesões começam a aumentar mais rapidamente, placas fibrosas aparecem na segunda década de vida, de forma que, após os 30 anos até 90% dos indivíduos apresentaram placas fibrosas em algum grau na aorta (FRANÇOSO & COATES, 2002).
Diante do exposto na literatura, é indiscutível a existência de evidências de que as lesões ateroscleróticas iniciam a sua formação na infância e que essas lesões estejam relacionadas à presença de fatores de risco nessa faixa etária, apesar do número ainda pequeno de estudos no sentido de comprovarem a relação com fatores de risco (FRANÇOSO & COATES, 2002).
A prevenção é a principal forma de controle das doenças decorrentes da aterosclerose e pouco tem sido realizado em termos de prevenção, especialmente na prática pediátrica. O controle e identificação dos fatores de risco cardiovascular devem ser realizados desde a infância e adolescência, procurando promover a saúde cardiovascular desde os primeiros anos de vida, através da prevenção e controle da obesidade, aconselhamento para prática regular de exercícios físicos, detecção e controle da hipertensão arterial, orientação quanto a hábitos alimentares saudáveis, desencorajamento do tabagismo nos adolescentes e, quando indicado, monitorização dos níveis lipídicos.
Com base nas evidências que mostram o papel do processo inflamatório na patogenia da aterosclerose, os marcadores séricos de inflamação têm ganhado muito interesse como marcadores de risco para DCV, além dos marcadores tradicionais como a determinação do perfil lipídico.
Um destes marcadores, a proteína C reativa (PCR), tem se mostrado como um importante marcador de risco para DCV (RIDKER, 2001).
A descoberta do papel central da inflamação na patogenia da aterosclerose levantou questões e uma série de oportunidades na prevenção e terapia desta doença. Ensaios clínicos, bem desenhados, randomizados e controlados têm estabelecido recentemente a utilidade de diferentes estratégias farmacológicas para prevenir o infarto recorrente e óbitos, além dos papéis reconhecidos do ácido acetilssalicílico e bloqueadores ß-adrenérgicos. Novas classes de medicamentos mostram-se efetivos neste sentido, incluindo os inibidores da hidroximetilglutaril coenzima A redutase (as estatinas – sinvastatina, pravastatina, atorvastatina, etc), os inibidores da ACE (captopril, enalapril, etc) e bloqueadores de AT1 (losartano) e os derivados do ácido fíbrico (bezafibrato, genfibrozil, etc).
Por exemplo, as estatinas não somente inibem a síntese de colesterol, mas também bloqueiam a produção de intermediários isoprenóides. Vários estudos laboratoriais têm levantado a hipótese que outros efeitos das estatinas, além de diminuir os lipídeos plasmáticos, contribuem para seus benefícios clínicos. Estes possíveis efeitos incluem ações antiinflamatórias como a redução na adesão de leucócitos e antogonismo da ativação e replicação, da produção de metaloproteinases e da expressão gênica de fatores pró-coagulantes teciduais (LIBBY, 2002).
Os inibidores da ACE e antagonistas dos receptores AT1 inibem as ações pró-inflamatórias da Ang II. Evidências atuais consideráveis suportam o papel da Ang II como um mediador pró-inflamatório. Por exemplo, este peptídeo pode promover a expressão de VCAM-1 e MCP-1 pelas células endoteliais e produção de IL-6 pelas células musculares arteriais (LIBBY, 2002).
Os derivados do ácido fíbrico parecem aumentar a síntese de apo A-I (a principal apoproteína da HDL) e alguns estudos indicam que eles também possuem propriedades antiinflamatórias de potencial relevância na aterogênese (LIBBY, 2002).
Estes exemplos ilustram efeitos antiinflamatórios inesperados das terapias já existentes para aterosclerose. A conhecimento de vias inflamatórias na aterogênese tem aumentado a possibilidade de descoberta de novos tratamentos que atuem diretamente nos processos inflamatórios arteriais. Os potenciais alvos terapêuticos incluem o NF-?B, as metaloproteinases e as moléculas de adesão (LIBBY, 2002).
Embora o conceito de que a inflamação ocupa uma posição central na patofisiologia da aterosclerose seja relativamente novo, o conhecimento de alguns fatores que precipitam o processo é há muito tempo dominado. Muito do progresso no entendimento da aterosclerose nos últimos 50 anos depende da hipótese do acúmulo de lipídeos nas artérias. O c-LDL indubitavelmente contribui de maneira importante no processo de aterosclerose e de fato em alguns casos pode constituir um fator ubíquo na aterogênese (LIBBY, 2002).
Várias intervenções e condutas para reduzir os riscos de DCV podem ser aprimoradas, com o entendimento da patogenia da aterosclerose. Por exemplo, a prática de exercícios físicos pode reduzir os TAG, aumentar o c-HDL, melhorar a condição cardiorrespiratória, reduzir a obesidade, reduzir o estresse e o nível de catecolaminas, além de aumentar a produção de NO e aumentar a sensibilidade à insulina. As modificações na dieta como o aumento de consumo de ácidos graxos insaturados pode agir como uma terapia antiinflamatória por alterar o padrão de prostanóides produzidos; intervenções dietéticas podem também limitar a hiperlipidemia pós-prandial associada com lipoproteína rica em TAG, um ativador das reações inflamatórias das células endoteliais (LIBBY, 2001b).
O fato da oxidação da LDL estar intimamente envolvida com o início e a evolução da aterosclerose tem implicado em considerações importantes. A OX-LDL é imunogênica, seus anticorpos têm sido encontrados em pacientes tanto assintomáticos como sintomático, isto indica que a quantidade de OX-LDL em placas de ateromas é proporcional à concentração de anticorpos de OX-LDL presentes na circulação, sendo este um poderoso marcador aterosclerótico. Através desta análise é possível avaliar o estresse oxidativo recente e o estado de peroxidação da LDL. No entanto, apesar da avaliação de anticorpos antiOX-LDL ser muito específica, este método apresenta a desvantagem da baixa sensibilidade, característica dos métodos imunológicos (SALES & PERCÁRIO, 2001).
Um outro ponto de bastante discussão é o uso de antioxidantes como fator de prevenção das DCV. Há experimentos em animais (primatas e coelhos) demonstrando que substâncias antioxidantes como probucol e hidroxitolueno reduzem a aterosclerose de forma significativa. Igualmente significativos, outros trabalhos vêm mostrando que dieta hipercolesterolêmica aumenta a produção de radicais livres que antagonizam o fator de relaxamento derivado do endotélio, estimula a produção da endotelina exacerbando, desta forma, a vasoconstrição. Todos os estudos mostram evidências de que a hipercolesterolemia tem influência marcante na reatividade vascular com desarmonia entre fator de relaxamento do endotélio (vasodilatador) e endotelina (vasoconstritora), portanto, relevante em todo o processo aterosclerótico (OLIVEIRA & SILVA, 1999).
As substâncias antioxidantes, alvos de maior estudo até então, têm sido o alfatocoferol, (vitamina E), o betacaroteno (precursor de vitamina A), vitamina C, probucol e flavonóides (OLIVEIRA & SILVA, 1999).
A vitamina E, em alguns estudos, tem se mostrado eficaz na redução de infartos não fatais, redução de reestenose pós-angioplastia e mesmo da mortalidade cardiovascular total. Ela impede a peroxidação lipídica, reduz a adesão e agregabilidade plaquetária, inibe fatores de coagulação dependentes de vitamina K, aumenta a produção de óxido nítrico, etc. As principais fontes de vitamina E são germe de trigo, verduras (espinafre, brócolis), nozes, avelãs, óleos vegetais (girassol), grãos integrais e amêndoas (OLIVEIRA & SILVA, 1999).
Alguns estudos vêm mostrando que a vitamina C exerce ação vasoprotetora como antioxidante. Existe um sinergismo de ação quando associada à vitamina E. A vitamina C remove os radicais superóxidos, hidroxila e oxigênio livre. As principais fontes de vitamina C são frutas cítricas, tomate, pimentão, couve, espinafre, escarola, brócolis, nabo, páprica e repolho (OLIVEIRA & SILVA, 1999).
Os flavonóides são compostos que têm radicais fenólicos com importante atividade antioxidante. As principais fontes de flavonóides são: maça, cebola, aipo, brócolis, chicória, chás e vinho tinto. O principal flavonóide é a quercetina, capaz de remover radicais superóxidos e inibir a oxidação da LDL-colesterol (OLIVEIRA & SILVA, 1999).
O betacaroteno ou pró-vitamina A parece ter como principal ação a proteção da LDL de oxidação e remover o oxigênio livre. As principais fontes de betacaroteno são cenoura, tomate, pimentão vermelho e amarelo, brócolis, couve, espinafre, agrião, pêssego e mamão (OLIVEIRA & SILVA, 1999).
O probucol é um potente antioxidante, protege a LDL de oxidação. Os últimos estudos vêm demonstrado que este medicamento hipolipemiante é bastante eficaz na proteção contra a aterosclerose. Além de antioxidante, ele inibe a liberação de interleucina 1 pelos monócitos, reduz a captação e degradação de lipoproteínas pelos macrófagos e aumenta a atividade da colesteril éster transferase, propriedades estas importantes na redução da placa aterosclerótica (OLIVEIRA & SILVA, 1999).