8. Hipertensão arterial.

O endotélio é um órgão complexo e dinâmico que responde a estímulos do meio e a substâncias vasoativas como a angiotensina II (Ang II) e vasodilatadoras como o NO. Estas substâncias vasoativas modulam o tono muscular, a estrutura e a função vascular, influenciando o crescimento das SMC vasculares, apoptose, agregação plaquetária, adesão de monócitos e leucócitos e trombose. Um balanço entre vasoconstritores, que geralmente induzem o crescimento celular e vasodilatadores, que geralmente inibem o crescimento celular é necessário para a manutenção da estrutura e função normal dos vasos. A homeostase das substâncias vasoativas é quebrada por qualquer disfunção endotelial, levando a mudanças na função e estrutura vascular. A hipertensão e outros fatores de risco para doença cardiovascular (DCV) estão associados com a disfunção endotelial e é resultante da remodelação vascular (SCHIFFRIN, 2002).

Atividade elevada de Ang II, que é intensamente relacionada com hipertensão, é o maior fator precipitante de disfunção endotelial em pacientes hipertensos. A Ang II estimula a nicotinamida adenina dinucleotídeo oxidase (NADH) no endotélio, SMC e adventícia, gerando ROS o que por sua vez leva a disfunções endoteliais, crescimento celular e inflamação (SCHIFRIN, 2002).

Estas mudanças resultam na elevação de endotelina 1 (ET-1), moléculas de aderência, NF-?B, e outros mediadores inflamatórios, assim como uma diminuição de NO. O equilíbrio entre vasoconstrição e vasodilatação é então quebrado, com resultante remodelação e lesão vascular (SCHIFRIN, 2002).

Todos estes processos da disfunção endotelial agravam a hipertensão existente, aceleram a progressão de aterosclerose, doença cardíaca isquêmica, falência renal e doença cerebrovascular, e podem precipitar isquemia cardíaca aguda e AVC. O conjunto de hipertensão, dislipidemia, hipoxia/isquemia, resistência à insulina ou diabetes, tabagismo e obesidade tem sido bem caracterizada como a síndrome plurimetabólica ou síndrome X. Todos estes fatores de risco contribuem para o estresse oxidativo, que prejudica a função vasomotora endotelial. Com a disfunção endotelial o equilíbrio de substâncias vasoativas é quebrado. A secreção de NO, que promove a vasodilatação em resposta ao estresse hemodinâmico, é diminuído, enquanto que os níveis de enzima conversora de angiotensina (ACE) e o potente hormônio vasoconstritor ET-1 são aumentados (figura 21) (SCHIFFRIN, 2002).

A própria resposta inflamatória pode produzir um profundo efeito no movimento de lipoproteínas na artéria. Especificamente, mediadores da inflamação como TNF-a , IL-1 e M-CSF aumentam a ligação de LDL ao endotélio e SMC e aumentam a transcrição de gene para receptor de LDL. Depois de se ligarem aos receptores removedores in vitro, a LDL modificada dá início a uma rede de eventos intracelulares, que incluem a indução de uroquinase e citocinas inflamatória como IL-1. Assim, um círculo vicioso de inflamação e modificação de lipoproteínas é formado. (ROSS,1998).

FIGURA 21 - Fatores de risco associados a síndrome hipertensiva contribuem para o estresse oxidativo, que leva a disfunção endotelial (PAI-1 – inibidor do ativador de plasminogênio, MMPs – metaloproteinase matricial) (SCHIFFRIN, 2002).

A alta quantidade de Ang II no tecido vascular, resultante da maior atividade da ACE promove a proliferação e influxo de VCAM-1 e ICAM-1 e citocinas. O aumento da aderência do endotélio e a ligação de células inflamatórias em sua superfície, leva a inflamação vascular e trombose. Além disso, o aumento de ET-1 promove a atividade de outros hormônios vasoconstritores. Os fatores de crescimento relacionados a estes vasoconstritores levam ao processo de modificação da matriz e remodelação patológica vascular. As enzimas matriciais metaloproteinases (MMP), que são as principais reguladoras fisiológicas da matriz extracelular da parede vascular, são ativadas pela degradação de tecido envolvida na remodelação vascular. Tem sido mostrado que as metaloproteinases matriciais estão associadas com a instabilidade e ruptura da placa aterosclerótica (SCHIFFRIN, 2002).

Esta seqüência de reações dos fatores de risco causando estresse oxidativo, levando a disfunção endotelial, desequilíbrio de substâncias vasoativas, inflamação vascular e remodelação pode resultar em eventos como angina, infarto do miocárdio e falência cardíaca. A Ang II participa na geração do estresse oxidativo que leva a disfunção endotelial. A produção de Ang II começa com a conversão da Ang I pela renina, uma enzima seletiva, no fígado. A Ang I é transformada em Ang II, um hormônio peptídeo, principalmente pela ação catalítica da ACE, mas outras reações enzimáticas também contribuem, como a ação de carboxipeptidase, quinase e catepesina G entre outras possíveis vias não ACE (SCHIFFRIN, 2002).

A atividade de Ang II é mediada por vários receptores, incluindo receptores de Ang II tipo 1 (AT1) e tipo 2 (AT2). O receptor AT1 é responsável por mediar todos os efeitos patológicos conhecidos da Ang II, incluindo vasoconstrição, depósito de matriz extracelular, inflamação e migração celular. O papel do AT2 é menos entendido, mas parece que ele contrabalança os efeitos do AT1. Alguns dos processos governados pelo AT1 promovem vasodilatação e inibição do crescimento celular. Com altos níveis de Ang II, uma cascata enzimática é liberada através dos receptores AT1, iniciando a expressão de proto-oncogenese, síntese protéica, fatores de crescimento e expressão de MCP-1 e a formação de superóxidos. O crescimento celular e o depósito de colágeno resultante levam a remodelação vascular, que leva ao espessamento da média e estreitamento do lúmen (SCHIFFRIN, 2002).

Um papel fundamental da produção de ROS induzido pela Ang II é realizado pela ativação de NADPH oxidase, que é a maior fonte de superóxido nas SMC. Ang II também aumenta a expressão de qp91phox e p22phox. (SCHIFFRIN, 2002).

As subunidades do citocromo b558, p22phox e qp91phox, do NADPH oxidase são importantes no transporte de elétrons e na redução do oxigênio molecular à superóxido (BERRY et al, 2001).

O papel da Ang II na aterogênese tem sido mais bem entendido através de estudos dos efeitos dos bloqueadores de receptores da Ang II na formação da placa aterosclerótica e outros marcadores de lesão vascular. (SCHIFFRIN, 2002). Alguns dos benefícios clínicos dos inibidores da ECA podem ser devido a inibição de certas vias pró-inflamatórias (LIBBY et al, 2002).