Prêmio Nobel 1999 - Fisiologia e Medicina
O prêmio Nobel de 1999 (Prêmio em nome de Alfred Nobel conferido por mérito nos campos da ciência e no progresso da paz pela academia Real da Suécia) foi conferido a Günter Blobel pela descoberta:
"Proteínas têm sinais intrínsecos que direcionam seu transporte e sua localização na célula."
RESUMO
Um grande número de proteínas que desempenham funções essenciais estão constantemente sendo fabricadas em nossas células. Estas proteínas tem que serem transportadas para fora da célula, ou para os diferentes compartimentos - as organelas - dentro da célula. Como as proteínas recém-sintetizadas são transportadas através das membranas que envolvem as organelas, e como elas são direcionadas para a sua posição correta dentro das células?
Estas questões tem sido respondidas através do trabalho do ganhador do prêmio Nobel de 1999 para a área de Fisiologia e Medicina, Dr. Günter Blobel, um biólogo celular e molecular da Universidade Rockefeller em Nova York. Já no início da década de 1970 ele descobriu que as proteínas recém-sintetizadas tem um sinal intrínseco que é essencial para direcioná-las para e através da membrana do retículo endoplasmático, uma das organelas da célula.
Durante os 20 anos seguintes, Blobel caracterizou em detalhes os mecanismos moleculares básicos destes processos. Ele também mostrou que "endereços", ou "códigos postais", direcionam as proteínas para outras organelas intracelulares.
Os princípios descobertos e descritos por Günter Blobel tem se tornando universal, operando da mesma forma em fungos, plantas e células animais. Doenças hereditárias humanas são causadas por erros nestes sinais e mecanismos de transporte. A pesquisa de Blobel tem contribuído também para o desenvolvimento de um uso mais efetivo de células como "fábricas de proteínas" para a produção de drogas importantes.
Importância das proteínas e sua correta localização na célula.
Um homem adulto e composto por aproximadamente 100.000 bilhões de células. Uma célula comtém muitos compartimentos diferentes, as organelas, cada uma envolvida por uma membrana.
As organelas são especializadas em desempenhar diferentes tarefas. O núcleo celular, contém o material genético (DNA) e assim gerencia as funções celulares. A mitocôndria são as "usinas"que produzem a energia necessária para a célula, e o retículo endoplasmático é, juntamente com os ribossomos, responsável pela síntese de proteínas.
As células contém aproximadamente um bilhão de moléculas de proteínas. As diferentes proteínas tem um grande número de funções importantes. Algumas constituem os blocos estruturais para a construção das células enquanto outras funcionam como catalizadoras ( as enzimas) de centenas de reações químicas específicas. As proteínas dentro da célula são constantemente degradadas e ressintetizadas.
Como as proteínas atravessam as barreiras?
Um problema que permaneceu sem solução por um longo período de tempo, foi como grandes proteínas poderiam atravessar compartimentos fechados, a camada de membranas lipídicas que envolvem as organelas. Algumas décadas atrás, era desconhecido também como as proteínas recém-sintetizadas eram direcionadas para a sua posição correta na célula.
Günter Blobel tem pesquisado sobre estes dois problemas. Ao final da década de 1960 ele começou a trabalhar no famoso laboratório de biologia celular de George Palade no Instituto Rockefeller em Nova York. Lá, durante duas décadas, cientistas estudaram a estrutura da célula e os princípios para o transporte de proteínas recém-sintetizadas para fora da célula. Este trabalho deu o Prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina para George Palade em 1974 (o qual ele dividiu com os cientistas belgas Albert Claude e Christian de Duve).
"A hipótese do sinal"
A pesquisa de Günter Blobel foi baseada na tradição do laboratório de Palade. Em particular, Blobel estudou como as proteínas recém-sintetizadas, que seriam transportadas para o meio extracelular, são direcionadas para um sistema de membranas intracelulares especializado, o retículo endoplasmático.
Em 1971 ele formulou a primeira versão da "hipótese do sinal". Ele postulou que proteínas secretadas para o meio extracelular contêm um sinal intrínseco que dirige-as para e através das membranas.
Baseado em experimentos bioquímicos, Blobel descreveu em 1975 as várias etapas nestes processos.
Foi descoberto que o sinal consiste de um peptídeo e também foi sugerido que a proteína atravessa a membrana do retículo endoplasmático através de um canal.
Durante os 20 anos seguintes, Blobel e colaboradores caracterizaram passo a passo os detalhes moleculares destes processos. Finalmente foi demonstrado que a "hipótese de sinal" estava correta e era universal, desde que o processo operava da mesma maneira em fungos, plantas e células animais.
Endereço para localização de proteínas nas organelas.
Em colaboração com outros grupos de pesquisa, Günter Blobel foi capaz de mostrar que sinais intrínsecos similares direcionam o transporte de proteínas também para outras organelas intracelulares. Com base em seus resultados, Günter Blobel formulou em 1980 os princípios gerais para a classificação e direcionamenteo de proteínas para um compartimento celular em particular.
Cada proteína carrrega em sua estrutura a informação necessária específicas para sua própria localização na célula. Seqüências específicas de aminoácidos (sinais topogênicos) determinam se a proteína passará através da membrana para o interior de uma organela em particular, se ela será integrada à membrana, ou será esportada para fora da célula.
Uma variedade de sinais que direcionam as proteínas para as diferentes partes das células tem sido identificada, mostrando que os princípios formulados por Blobel estão corretos. Estes sinais podem ser comparadaos ao endereço ou código postal os quais asseguram que a bagagem de um passageiro chegue ao lugar correto, ou uma carta atinja o seu enderço correto. Estas seqüências que funcionam como uma marca são de fato uma cadeia de diferentes aminoácidos presentes como uma pequena porção do final da proteína, ou algumas vezes localizadas no meio da proteína.
Figura 1. A hipótese do sinal.
Proteínas que são exportadas para o meio extracelular são sintetizadas pelos ribossomos, associados com o retículo endoplasmático. A informação gênica do DNA é transferida via RNA mensageiro (RNAm). Este informação determina como os aminoácidos serão associados para a produção das proteínas. Primeiro, um peptídeo sinal é formado como parte da proteína. Com a ajuda de proteínas ligantes, o peptídeo sinal direciona o ribossomo para o canal específico no retículo endoplasmático. A cadeia proteíca da proteína em desenvolvimento penetra no canal, o peptídeo sinal é separado da proteína, e a proteína completa é liberada para o lúmen do retículo endoplasmático. A proteína e posteriormente transportada para fora da célula.
A importância da descoberta de Blobel.
A pesquisa de Günter Blobel causou um grande impacto nas pesquisas em biologia celular moderna.
Quando uma célula se divide, uma grande quantidade de proteínas são fabricadas e novas organelas são formadas. Se as células não apresentarem nenhuma disfunção, as proteínas serão transportadas para a sua localização correta.
A pesquisa de Blobel tem aumentado consideravelmente o nosso entendimento dos mecanismos moleculares que dirigem estes processos. Além disto, o conhecimento a respeito dos sinais topogênicos tem facilitado a compreensão de muitos mecanismos clinicamente importantes.
Por exemplo, nosso sistema imunológico utiliza sinais topogênicos na produção de anticorpos.
A descoberta de Blobel tem ajudado a explicar o mecanismo molecular envolvido em muitas doenças genéticas.
Se a sequência de aminoácidos de um sinal de uma proteína for alterada, esta proteína poderá não alcançar a sua posição correta na célula.
Um exemplo disto é a doença hereditária chamada hiperoxalúria primária, que causa cálculo renal em pacientes ainda jovens.
Em algumas formas de hipercolesterolemia, um nível alto de colesterol no sangue é devido a deficiência de sinais transpotadores
Outras doenças hereditárias, como a fibrose cística, são causadas pelo fato de que proteínas não chegam ao seu destino correto
Aplicações Futuras
Em um futuro próximo o genoma humano estará totalmente mapeado. Assim poderemos deduzir a estrutura dos sinais topogênicos das proteínas.
Este conhecimento aumentará o entendimento dos processos que levam as doenças e poderá ser utilizado para o desenvolvimento de novas estratégicas terapêuticas.
Atualmente drogas protéicas, como a insulina, hormônio de crescimento, eritropoetina e interferon. são produzidas usualmente por bactéria, porém para ser mais funcional certas proteínas humanas precisam ser sintetizadas em células mais complexas, como células fúngicas.
Com a ajuda da tecnologia genética, os genes que codificam as proteínas serão determinados, incluindo a sequência que codifica os sinais transportadores.As células poderão ter seus genes modificados para serem usadas de uma maneira mais eficiente como fábricas de proteínas.
O entendimento dos processos pelos quais as proteínas são direcionadas para diferentes partes da célula também torna possível a elaboração de novas drogas que serão transportadas para um organela em particular para corrigir um defeito específico.
A habilidade de reprogramar células em direção a uma determinada via também será importante para o desenvolvimento de uma terapia celular e/ou genética.
Figura 2. Exemplos de transporte mediados diretamente por sinais topogênicos.
A figura mostra um esquema celular com seus compartimentos, as organelas. (O cloroplasto é uma organela que está presente em células vegetais, mas não em células animais). As organelas têm funções especiais e são revestidas por membranas lipoprotéicas. As proteínas recém-sintetizadas contém ainda "etiquetas postais", uma sequência de aminoácidos que funciona como um sinal, os sinais topogênicos, que direcionam as proteínas para sua localização correta dentro da célula e permite que elas atravessem as membranas das organelas. Este sinal faz parte da proteína, e frequentemente é localizado na porção final da proteína.